在周武帝准备大举伐齐的前夕，齐王宇文宪（武帝异母弟，北周宗室名将）对武帝进言：“普六茹坚（杨坚的鲜卑赐姓），相貌非常，臣每见之，不觉自失；恐非人下，请早除之！”就在宇文宪进言之后，北周的内史乌丸轨也紧跟着向武帝密奏：“皇太子非社稷主，普六茹坚貌有反相。”军政高层在短时间内对杨坚形成了集火之势。

武帝先是敷衍宇文宪：“此止可为将耳。”（他只配当个将军）。接着又对乌丸轨说：“必天命有在，将若之何！”（如果天命在他身上，那还能怎么办！）。

试想，一个刚刚隐忍十二年、亲手锤杀权臣宇文护的铁血帝王，怎么可能心平气和地容忍“天命在别人身上”？这句充满宿命论的回答，极大概率是隋朝建立后，大隋史官为了论证杨坚建国的合法性（即连前朝皇帝都承认他有天命），而强行进行的历史倒推与政治美化。

杨坚在得知宇文宪等人的杀机后，真实的反应是“甚惧，乃深自晦匿”（吓得要死，立刻极度低调、疯狂伪装自己）。

十八日，宇文护从同州（今陕西大荔，宇文护的府邸）回到长安，照例进宫谒见皇帝。

宇文邕（时年30岁）驾临文安殿，见过宇文护后，领他进入含仁殿拜见皇太后向太后（叱奴太后）。

宇文护将入含仁殿时，宇文邕对他说：“太后年事已高，很爱喝酒。不是亲近的人，有时就不准拜见。时喜时怒，脾气有点反常。过去虽然劝告过多次，但她听不进去。今天既然是兄长拜见，希望您再劝劝太后。”宇文邕乘机从怀中拿出《酒诰》交给宇文护，宇文邕对他说：“拿这个来规劝太后。”

宇文护入殿之后，按照宇文邕所言，向太后朗读《酒诰》。还未等读完，宇文邕用玉珽（皇帝日常手持的玉制手板），猛击宇文护的后脑，宇文护倒在地上。

宇文邕又令太监何泉拿御刀砍他。何泉害怕，砍下去后没有伤着宇文护。

当时卫王宇文直预先藏在室内，于是冲出来将宇文护杀死。

随后，宇文邕又马上下令拘捕宇文护所有的儿子和主要的党羽，当天就被诛杀殆尽。

从560年宇文毓被毒杀、宇文邕登基，直到宇文邕亲手除掉宇文护，正好十二年。这十二年，宇文邕用最谦卑的姿态，熬死了所有开国老帅，捧杀了不可一世的堂兄，最终兵不血刃地收回了皇权，也为后来他一统北方、灭亡北齐打下了最坚实的政治基础。

贺若敦（贺若弼父亲）因口出怨言，为北周晋王宇文护所不容，逼令自杀，临死前，曾嘱咐贺若弼说“我想要平定江南，然而现在看来已经不能实现了，你应该继承我的遗志。还有我是因为嚼舌根而遭致杀身之祸的，你不能不好好想想啊。”并用锥子把贺若弼的舌头刺出血，告诫他要慎言。

杨坚（22岁，当时承袭父亲杨忠的爵位，为大兴郡公）被晋升为大将军，出任随州（今湖北随州）刺史。

随州隶属于襄州（今湖北襄阳）总管府，时任襄州总管的是卫国公宇文直（宇文泰的第六子）。

杨坚在赴任途中路过襄阳，依例前往拜会上司宇文直。
宇文直自恃权臣宇文护的亲信与皇室宗亲身份，对杨坚颇为怠慢，仅派下属庞晃前去回访。

宇文护亲自挂帅，再次伐齐，齐国公宇文宪（宇文泰第五子）、柱国达奚武、王雄、尉迟迥（宇文泰的外甥）等周军大将悉数出动，总兵力达二十万，进攻洛阳。

结果在邙山大败，王雄阵亡。

宇文护决定联合突厥，出兵讨伐北齐（东魏已于550年被北齐取代），杨忠作为柱国大将军，统兵出征的。

宇文护命令负责皇帝膳食的官员李安，在宇文毓爱吃的糖蒸饼（一种名为“糖餤”的甜点）中暗下毒药。宇文毓食用后毒发病危。

四月十九日，宇文毓病危，临终前强撑病体，为了防止宇文护篡权，他迅速口授遗诏，直接越过自己的儿子，强行将皇位传给异母四弟鲁国公宇文邕（即后来的北周武帝）。

四月二十日，宇文毓在延寿殿去世，时年27岁。

宇文毓死后，因先帝口传遗诏，宇文护没办法改变，于是只得遵命立宇文邕为帝，是为北周武帝。

宇文邕登基后，谥宇文毓为明皇帝，庙号世宗。

壬子日，晋国公宇文护上表请求将朝政大权归还给君主（“上表归政”）。按常理，傀儡君主应当惶恐辞让，但宇文毓直接顺水推舟，准奏接权。史书记载：“天王许之。于是军国之事，皆取决于天王。”这标志着宇文毓正式开始从宇文护手中剥离行政权。

被贬为略阳公并幽禁一个月后，宇文觉被宇文护派人毒杀，年仅15岁。

庚子日，宇文护经过两个多月的政治运作与施压，迫使西魏恭帝拓跋廓正式下达了禅让册书，将天下大政让与宇文觉。